药理学讲稿

第一节 胆碱酯酶

                        胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶，前者也称乙酰胆碱酯酶(acetyicholinesterase,AChE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞以及某些其它组织，是迅速水解ACh
                        所必需的酶。假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)对
                        ACh的作用较弱，可水解其它酯类，如琥珀胆碱。

                        第二节 抗胆碱酯酶药

                        抗胆碱酯酶药和ACh一样，也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使胆碱能神经末梢释放的ACh水解破坏减少而大量堆积，表现出M和N样作用。

                        根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱等；另一类为难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

                        一、 易逆性抗胆碱酯酶药

                        新斯的明

                        新斯的明（neostigmine，prostigmine）人工合成的二甲氨基甲酸酯类化合物。

                        【作用机制】

                        新斯的明与ACh竞争性地与AChE结合，
                        从而抑制了AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。
                        新斯的明结构中的季铵阳离子以静电引力与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸的羟基以共价键形式结合，生成胆碱酯酶和新斯的明的复合物。由复合物进而裂解成的二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，进一步水解为二甲氨基甲酸和AChE。

                        【药理作用】 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，表现为①抑制AChE，增强ACh的作用。
                        ②直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体。③促进运动神经末梢释放Ach。对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，能促进胃收缩和增加胃酸分泌，促进蠕动。还可增进小肠、大肠，尤其是结肠的蠕动，从而防治肠道弛缓。

                        【临床应用】

                        1.重症肌无力
                        是一种神经肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病。多数患者血清中存在抗ACh受体的抗体，与ACh受体结合后，抑制了ACh与受体的结合。其运动终板ACh受体数目可减少70％～90％，因而发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性肌无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。剂量大小视病情严重度和病人的反应而定，因本病需经常、反复给药，故须掌握好剂量，以免出现运动终板处过多的
                        ACh堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍，使肌无力症状加重，称为“胆碱能危象”。此时应停用新斯的明，改用阿托品和胆碱酯酶复活药如解磷定或氯磷定。

                        2.手术后腹气胀和尿潴留 促进排气和排尿。

                        3.阵发性室上性心动过速 本品通过其拟胆碱作用，使心率减慢。

                        4.肌松药过量中毒 可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解救。

                        5.青光眼 0.05％甲硫酸新斯的明滴眼液l～2滴/次，2次/日。

                        【不良反应及防治】 治疗量副作用较少，过量可产生恶心、呕吐、
                        腹痛、腹泻。甚至出现“胆碱能危象”，表现为大量出汗、大小便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛。前额疼痛、心动过缓和其它类型心律失常、亦可见低血压、肌痉挛、肌无力、心悸、呼吸困难等。还可见中枢症状，如共济失调、惊厥、昏迷、语言不清、焦虑不安、恐惧等。

                        毒扁豆碱

                        毒扁豆碱（Physostigmine， eserine，依色林）是从西非洲产毒扁豆( Phsostigma
                        venenosum)种子中提得的一种生物碱。现已能人工合成。

                        【药理作用】

                        本品具有与新斯的明相似的作用，吸收后在外周可产生完全拟似ACh的作用。

                        1.眼睛
                        本品对眼的作用类似于毛果芸香碱，但其作用强而持久。滴眼后5分钟开始出现瞳孔缩小，眼压降低，1～2小时作用达高峰，限内压下降可维持l～2天。

                        2.吸收作用
                        吸收后在外周可产生完全拟似ACh的M、N样作用。对胃肠道平滑肌兴奋作用较强，过量时可致腹痛、腹泻。也兴奋支气管平滑肌，对腺体分泌有明显的促进作用。

                        【临床应用】

                        1.青光眼 可单独或与毛果芸香碱合用治疗青光眼，

                        2.抗胆碱药中毒 常用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救及中药麻醉催醒。

                        【不良反应及注意事项】
                        本品可进入血-脑脊液屏障，故全身毒性反应较新斯的明严重，可出现ACh大量堆积的M、N作用及中枢中毒症状。一般不作全身应用。

                        吡斯的明

                        吡斯的明(吡啶斯的明，pyridostigmine)
                        为人工合的季铵化合物，作用类似于新斯的明，但起效缓慢，作用较弱。临床主要用于治疗重症肌无力，也用于手术后腹气胀和尿潴留。

                        依酚氯铵

                        依酚氯铵(edrophonium, 腾喜龙，tensilon)
                        本品为超短时抗AChE药，作用较弱，但对骨骼肌仍有较强作用。可用于非去极化肌松药中毒解救。

                        加兰他明

                        加兰他明(galanthamine) 本品是从石蒜属植物中提取的生物碱,
                        已人工合成。是短暂的可逆性胆碱酯酶抑制剂。可用于重症肌无力，脊髓灰白质炎（小儿麻痹症）的治疗。

                        安贝氯铵

                        安贝氯铵(ambennonium，美斯的明，mytelase)本品为双季铵类化合物，可逆性抑制AChE，作用类似于新斯的明，但较持久。临床主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明患者。

                        地美溴铵

                        地美溴铵(demecarium
                        bromide)为一种作用较长的易逆性抗AchE药，主要用于青光眼治疗--开角型青光眼及对其它药物无效的青光眼病人。

                        石杉碱甲

                        石杉碱甲 ( huperzine A)为石杉科植物千层塔( Huperzia serrata
                        trev.)中提出的生物碱。
                        其抗AChE作用强度与新斯的明相似，作用较持久，治疗重症肌无力优于新斯的明，不良反应较轻。临床用于治疗老年痴呆和单纯记忆障碍。

                        他克林

                        他克林(tacrine)
                        可逆性抑制中枢AChE活性，临床主要用于阿尔茨海默病的治疗，可使病人的认识能力改善，亦可改善定向能力。本品最常见和最重要副作用为肝脏毒性，故在开始给药后的18周内，应每周测定血清转氨酶，如正常，以后可每隔3月测定1次。他克林尚可用于非除极化肌松药中毒并可延长琥珀胆碱的作用。亦可用作呼吸兴奋剂，对抗阿片类生物碱引起的呼吸抑制作用。

                        二、难逆性抗AChE药

                        难逆性抗AChE药主要为有机磷酸酯类（organophosphates），按其用途可分为三类：①医用类，如乙硫磷(echothiophate
                        iodide)、异氟磷(isoflurophate，dyflos)等主要用于治疗青光眼；②杀虫剂类，如甲拌磷(3911)、对硫磷(parathion,
                        1605)、内吸磷(systox,
                        E1059)、乐果(rogor)、敌敌畏（DDVP）、敌百虫(dipterex)等；③战争毒剂类，如塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)等。

                        【中毒机制】 有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。
                        有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基以共价键方式牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶结果使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。

                        若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶活性，须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。
                        因此，一旦发生有机磷酸酯类中毒，必须分秒必争，立即进行抢救。

                        【急性中毒】
                        有机磷酸酯类中毒症状表现多样化。轻度中毒以M样症状为主，中度中毒可同时有M和N样症状，重度中毒除外周M和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。
                        急性中毒死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。

                        【慢性中毒】
                        生产农药的工人或长期接触农药的工作人员，由于体内AChE长期受抑制，可出现慢性中毒的表现。临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。某些含氟的烷基有机磷酸酯类可引起迟发性神经毒性，当病人与毒性化合物接触后几天，即出现多发性神经炎，开始表现为轻度感觉障碍、共济失调、虚弱、四肢无力、并伴腱反射减弱、抽搐和触痛等。严重者可呈进行性肌无力，肌肉麻痹，可持续几周到几月，甚至难以完全恢复。

                        第三节 胆碱酯酶复活药

                        胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivator,
                        AChE复活药）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒患者得到解救，而且可以显著缩短中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类（oxime）化合物。

                        碘解磷定

                        碘解磷定（pralidoxime iodide, pyraloxime
                        methoiodide）简称派姆(PAM)，为最早用于临床的AChE复活药，水溶性较低,
                        且不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。

                        【药理作用】
                        碘解磷定分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力相结合，进而其肟基(=N-OH)与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性；碘解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定经肾排泄，从而阻止游离的有机磷酸酯类进一步与
                        AChE结合，避免中毒过程继续发展。使酶复活的作用在神经肌肉接头处最为显著，可迅速制止中毒所致的肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善，可使昏迷病人迅速苏醒、停止抽搐。由于碘解磷定对中毒时体内积聚的ACh无直接对抗作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。

                        【临床应用】
                        对有机磷酸酯类中毒患者，应早用药；应与阿托品合用。碘解磷定对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。故抢救乐果中毒应以阿托品为主。

                        【不良反应】
                        剂量超过2g或静脉注射速度过快(每分钟超过500mg时)，由于药物本身的神经肌肉传导阻滞作用和抑制AChE的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等症状。

                        氯解磷定

                        氯解磷定（pralidoxime chloride, pyraloxime methylchloride,
                        PAM-Cl）药理作用、临床用途与碘解磷定相似，但复活AChE的作用较强，约为碘解磷定的1.5倍。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。由于不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复合药中的首选药。

                        双复磷

                        双复磷（obidoxime, 商品名toxogonium,
                        DMO4）药理作用和用途似碘解磷定，但它具有两个肟基，故作用强而持久，且较易透过血-脑脊屏障，还兼有阿托品样作用，对有机磷酸酯类中毒所致
                        M样和N样作用和中毒所致中枢症状均有一定疗效。

                        第四节 有机磷酸酯类中毒的预防及其解救

                        （一） 有机磷酸酯类中毒的预防

                        （二） 急性中毒的解救

                        （三） 慢性中毒的解救

第一节 阿托品和阿托品类生物碱
                        （一）阿托品 atropine
                        药理作用
                        1、眼: 阻断虹膜括约肌和睫状肌M受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高、调节麻痹。
                        2、平滑肌 : 能松弛许多内脏平滑肌，尤其是当其活动过度或痉挛时，此松弛作用更为显著。
                        3、腺体: 阻断M受体、抑制腺体分泌。
                        4、心脏:
                        主要表现在对心率和传导的影响。较大剂量阻断心脏的M2受体，降低或解除迷走神经对心脏的抑制作用。增加心率，加快传导。
                        部分人
在治疗量时可短暂地轻度减慢心率，可能是因为阻断突触前膜的M1受体，反馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。
                        5、血管与血压 :
                        拮抗激动血管内皮细胞的M3受体，使血管内皮舒张因子（EDRF,NO）释放引起血管舒张和血压下降。表现为大剂量阿托品能解除小血管痉挛。问：有什么意义?
                        6、中枢神经系统: 较大剂量的阿托品对中枢神经系统有兴奋作用，随剂量增加而增强。
                        临床用途
                        1.解除平滑肌痉挛
                        可用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好。松弛膀胱逼尿肌作用可用于小儿遗尿症。
                        2.抑制腺体分泌
                        用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道发生吸入性肺炎。也可用于严重的盗汗（如肺结核）和流涎症（如重金属中毒和帕金森氏症）。
                        3.眼科
                        (1)虹膜睫状体炎：可用0.5%～1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括约肌和睫状肌使之活动减少，充分休息，有利于消炎和止痛。为防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁，尚可与缩瞳药毛果芸香碱交替使用。
                        (2)验光配镜：阿托品眼内滴入使睫状肌松弛，晶状体固定，调节麻痹，可准确测定晶体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其扩瞳作用可维持1～2周，调节麻痹作用可维持2～3天，视力恢复较慢，故已少用。目前常用作用较短的后马托品取代之。
                        4、缓慢型心律失常 用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
                        5、抗休克 用于感染中毒性休克；如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致。还可选用山莨菪碱。
                        6、解救有机磷酸酯类中毒
                        【不良反应】
                        阿托品的作用广泛，故副作用多。常见的副作用有口干、瞳孔扩大、视力模糊、心悸、皮肤干燥潮红、排尿困难、便秘等。
                        随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，出现高热、呼吸加快，烦燥不安、谵妄、幻觉、惊厥等中枢中毒症状。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，出现昏迷和呼吸麻痹等。
                        【中毒和解救】
                        因误食过量的、含莨菪碱的植物，如颠茄果、曼陀罗果、洋金花等，可因中毒程度依次出现上述中毒症状。阿托品的最小致死剂量成人为80mg～130mg，儿童约为10mg。
                        药物解救可考虑注射新斯的明、毒扁豆碱、毛果芸香碱等。
                        【禁忌症】
                        禁用：青光眼、前列腺肥大者、感染性休克伴心率过速或高热者。
                        慎用：老年患者(可能诱发或加重排尿困难)
                        （二）东莨菪碱
                        对中枢神经系统有较强的抑制作用，小剂量镇静，较大剂量催眠；外周肮胆碱作用与阿托品相似，抑制腺体分泌作用较阿托品强。用于麻醉前给药.
                        晕动病. 帕金森氏病.麻醉
                        （三）山莨菪碱
                        抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和心血管系统的抑制作用稍弱于阿托品，但其解痉作用的选择性较高。不良反应较阿托品少，故已广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克。

                        第二节：阿托品的合成代用品
                        阿托品的药理效应选择性低，作用广泛，内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构，力求合成可用于不同目的的代用品。
                        合成扩瞳药 后马托品 homatropine
                        托吡卡胺 tropicamide
                        特点： 1. 扩瞳和调节麻痹作用明显较阿托品短
                        2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全

                        合成解痉药
                        （一）季胺类解痉药：丙胺太林 (普鲁本辛) propantheline
                        （二）叔胺类解痉药：贝那替秦（胃复康）benactyzine
                        （三）选择性M1受体阻断药：哌仑西平（pirenzepine）抑制胃酸胃蛋白酶分泌，用于胃、十二指肠溃疡。
                        （四）支气管平滑肌解痉药
                        异丙托溴铵（ipratropium bromide）用于慢性阻塞性肺部疾患及支气管哮喘。

                        第一节 NN胆碱受体阻断药─神经节阻断药
                        【药理作用】
                        阻断神经冲动在神经节中的传递。对交感和副交感神经节的阻断效应。
                        心血管：舒张小动脉、扩张静脉、血压下降
                        胃肠道、膀胱、眼、腺体：便秘、尿潴留、扩瞳、口干等。
                        【临床应用】 曾用于治疗高血压。

                        第二节 NM胆碱受体阻断药─骨骼肌松弛药
                        在神经肌肉接头处妨碍神经冲动的传导，使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。
                        根据其作用方式的特点，可分为除极化型和非除极化型两类。
                        一、除极化型肌松药

                        与NM受体结合后，产生较持久的除极化作用，并使终板对Ach不反应，骨骼肌松弛。
                        特点：
                        ①常先出现短时的肌束颤动。此由骨骼肌除极化出现的时间先后不同(不均一)所致。
                        ②连续用药可产生快速耐受性。
                        ③抗胆碱酯酶药不能拮抗其作用，反加强。

                        琥珀胆碱 suxamethonium，又名司可林 scoline
                        药理作用特点：
                        快：静注后出现短时肌束颤动，1分钟内转为松弛，2分钟作用时作用最明显。
                        短： 5分钟内作用消失。
                        【临床应用】
                        1、静脉注射：因作用快而短暂、对喉肌作用强→
                        短时操作：气管内插管、气管镜、食道镜等。
                        2、静脉滴注：用于较长时间的手术。
                        【不良反应及应用注意】
                        1、禁用于清醒病人，因其产生强烈 窒息感。
                        2、禁用于青光眼和白内障晶体摘除术患者。
                        3、禁用于血钾已升高的患者，如烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外的患者因本药可血钾升高。
                        4、严重肝功能受损、营养不良、电解质紊乱者慎用。
                        5、必备呼吸机，因过量可致呼吸肌麻痹。禁止使用新斯的明抢救。
                        6、遗传性血浆胆碱酯酶活性低下者易 中毒。
                        7、合用有肌松作用的抗生素时，谨防呼吸肌麻痹，如氨基甙类。

                        二、非除极化型肌松药
                        竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松弛，故也称其为竞争型肌松药
                        特点：
                        ①同类药物间有相加作用。
                        ②吸入性麻醉药和氨基苷类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用。
                        ③与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量 时可用适量新斯的明解救
                        ④兼有不同程度的神经节阻断作用和促进组胺释放作用。

                        筒箭毒碱
                        药源有限，缺点明显。泮库溴铵类的非除极化型肌松药比筒箭毒碱更安全。

第一节 化学、构效关系及分类
                        一、化学
                        肾上腺素受体激动药的基本化学结构为β-苯乙胺（β-phenylethylamine），即苯环和乙胺基侧链。在苯环、α-、β-碳原子和氨基上分别为不同基团取代后，产生具有不同拟交感活性的药物。去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素等都在苯环上3、4位上有羟基取代。因邻位二羟基苯称为儿茶酚，故凡在芳香环的上述部位有羟基的拟交感胺类药物称为儿茶酚胺类（catecholamines），而有别于非儿茶酚胺类药的拟交感药如麻黄碱。
                        三、分类
                        根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为：
                        （一）α受体激动药 可进一步分为：
                        1.α1、α2受体激动药 如去甲肾上腺素
                        2.α1受体激动药 如去氧肾上腺素
                        3.α2受体激动药 如羟甲唑啉
                        （二）α、β受体激动药 如肾上腺素和麻黄碱
                        （三）β受体激动药 可进一步分为：
                        1.β1、β2受体激动药 如异丙肾上腺素
                        2.β1受体激动药 如多巴酚丁胺
                        3.β2受体激动药 如沙丁胺醇

                        第二节 α受体激动药
                        一、α1、α2受体激动药
                        去甲肾上腺素
                        去甲肾上腺素noradrenaline，亦称norepinephrine。与肾上腺素不同在于N位上少一个甲基。
                        去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质。药用为人工合成品。
                        【药理作用】 非选择性激动α1、α2受体，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。
                        1.心血管系统
                        血管、血压
                        激动血管α1受体，使小动脉和小静脉收缩。对各器官血管收缩程度与该部位的α受体分布密度有关。对皮肤粘膜血管的收缩作用最明显。收缩肾血管，但肾小球滤过率可维持不变。若肾血流显著减少，则肾小球滤过率下降。使肠系膜血管收缩，内脏和肝血流量减少。冠脉流量增加是因为心肌兴奋的代谢产物（腺苷）增加，使冠状血管扩张以及血压上升共同作用的结果。
                        人静脉滴注去甲肾上腺素10μg/分钟，使收缩压、舒张压上升，脉压加大，心排出量不变或减少，总外周阻力加大。
                        心脏
                        激动心脏β1受体，但兴奋心脏作用较肾上腺素为弱。由于血压增高，出现代偿性反射性迷走神经兴奋，使去甲肾上腺素加速心率的直接作用转为心率减慢。2.其它
                        去甲肾上腺素不具有肾上腺素体内“激素”效应，故对代谢影响小，仅在大剂量时才出现血糖升高。
                        【体内过程】
                        口服在肠道被碱性肠液破坏而失效。皮下或肌内注射因血管强烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，故通常采用静脉滴注给药。
                        【临床应用】
                        嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、败血症、药物反应等所引起的急性低血压状况。在心脏骤停的心脏复苏过程中，采用有效恢复心跳、呼吸措施情况下，静脉给予去甲肾上腺素可作为辅助用药，以恢复和维持适当的血压。
                        【不良反应】
                        1.高血压
                        2.血管外渗（extravasation）药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。
                        3.剂量过大，引起肾血流量显著减少，产生少尿或无尿。。
                        4.长期静脉滴注 注意不可突然停药。应逐渐减少剂量或减慢滴注速度，避免血压突然下降。
                        【药物相互作用】
                        不宜与氟烷等麻醉药同时应用，因可引心脏毒性，如严重室性心律失常。不宜与三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂同用，因可导致严重持续高血压与心律失常。
                        【禁忌证】 禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病。孕妇禁用。

                        间羟胺
                        间羟胺metaraminol又名阿拉明aramine。其化学结构是烷胺侧链α位碳原子上的氢为甲基所取代。
                        为α受体激动药，对β1受体作用较弱。除直接作用外，尚可被肾上腺素能神经末梢摄取，促进囊泡去甲肾上腺素释放，间接发挥作用。有加强心肌收缩力、收缩血管的作用。增加外周阻力，升高血压，反射性引起心率减慢。
                        静脉给药后1~2分钟起效；肌内注射后约10分钟起效；皮下注射约5~20分钟发挥作用。作用持续20~60分钟。因不易为MAO破坏，故作用时间较去甲肾上腺素持久。
                        用于预防或治疗脊椎麻醉时低血压。也用于出血、外科手术、脑外伤等引起的休克，此时间羟胺的缩血管作用对血管收缩不良者有益。
                        注意避免血压不恰当地升高。血压快速上升可引起急性肺水肿、心律失常、脑出血等。

                        二、α１受体激动药
                        去氧肾上腺素phenylephrine又名新福林neosynephrine，是人工合成的拟交感药。
                        【药理作用】
                        主要激动α1受体。为血管收缩药，本品显著收缩血管作用与去甲肾上腺素非常相似。可使机体大部分血管床收缩，肾脏、皮肤、肢体血流量减少；肺血管收缩，肺动脉压上升。冠脉血流量增加。注射给药使收缩压、舒张压上升。反射性引起心率减慢。
                        去氧肾上腺素眼睛局部用药，有明显的缩血管作用，并激动瞳孔开大肌α1受体。使开大肌收缩而散瞳。
                        【临床应用】
                        1.用于麻醉、药物引起的低血压。在脊椎麻醉中，去氧肾上腺素可以延长脊椎麻醉时间或预防、治疗脊椎麻醉时的低血压。本品也有用作局部麻醉时的血管收缩药。
                        2.用于阵发性室上性心动过速。
                        3. 眼科局部用药作减充血剂；其扩瞳作用用于眼色素层炎、手术或眼科检查诊断。
                        4. 鼻部减充血用。
                        【不良反应】
                        严重动脉粥样硬化、严重高血压、甲状腺功能亢进、心肌病、老年人禁用。闭角型青光眼禁用。过量时出现血压过高，应立即用α受体阻断药酚妥拉明缓解之。
                        【药物相互作用】 三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等可显著增加本药的升压作用。

                        甲氧明（methoxamine，vasoxyl）为人工合成品，有选择性α1受体激动作用，可引起与剂量相关的外周阻力增加。收缩血管，血压增高的同时，通过迷走反射，引起窦性心率减慢。用于麻醉、手术等所引起的低血压，并用于对其它治疗无效的室上性心动过速。动脉硬化、器质性心脏病、甲状腺功能亢进、严重高血压者禁用。

                        三、α2受体激动药
                        羟甲唑啉（oxymetazoline）为外周突触后膜α2受体激动药。为鼻部粘膜血管收缩剂。利用其收缩血管作用，用于减轻感冒、鼻炎、枯草热或其它呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血症状。

                        第三节 α、β受体激动药
                        肾上腺素（adrenaline，epinephrine）在肾上腺髓质经苯乙胺N-甲基转移酶作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。是肾上腺髓质的主要激素。药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成。
                        【药理作用】
                        1、心脏 是强效心脏兴奋药。心率↑↑、传导↑↑、收缩力↑↑、心输出量↑↑、
                        冠脉血流↑、心肌耗氧量↑↑。易致心律失常，如早搏，室性心动过速，并可引起心室纤颤。
                        2、血管
                        肾上腺素对大动脉和静脉有收缩血管作用，但主要部位在较小动脉和毛细血管前括约肌。由于不同血管床的反应不同，可引起机体血流重分配。一般治疗量对脑血管收缩作用不明显，可使肺动脉压、静脉压上升。骨骼肌血流量增加。冠脉血流量增加。肾血管显著收缩，减少肾血流量；激动肾小球旁器（juxtaglomerular
                        cells）β1受体，促进肾素分泌。
                        3、血压
                        治疗量(皮下注射0.5~1mg或10ug/min静滴)，兴奋心脏，心输出量增加，收缩压升高。而骨骼肌血管扩张抵消皮肤粘膜血管的收缩，外周阻力变化不明显，舒张压升高不明显，脉压差加大。较大剂量，收缩压和舒张压均升高。脉压不变或降低。
                        4 、支气管及其他
                        对支气管的舒张作用强大，对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用：
                        ①激动支气管平滑肌的β2受体
                        ②抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺。
                        ③收缩支气管粘膜血管，降低毛细血管的通透性，有利于消除水肿、减少渗出。
                        其他：松弛胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔开大肌。
                        5、代谢
                        升高血糖：肝糖原分解、外周组织对葡萄糖的摄取降低。升高血中游离脂肪酸：使甘油三酯酶活性增加，脂肪分解加速(为β3受体兴奋
                        所致)。
                        6、中枢神经兴奋 使用大剂量时出现，可引起激动、肌强直、呕吐，甚至惊厥。
                        【临床应用】
                        1. 1. 心脏骤停
                        在采取综合措施的前提下，可心内注射，用于以下原因引起的心脏骤停：①溺水；②麻醉和手术意外；③药物中毒；
                        ④传染病；⑤心脏传导阻滞；⑥电击等。综合措施：有效的人工呼吸和心脏挤压、除颤(电除颤和药物除颤)。
                        2. 过敏性休克；
                        3. 3. 支气管哮喘 皮下或肌内注射，可迅速控制支气管哮喘的急性发作。
                        4. 4. 局部止血 将浸有0.1%盐酸肾上腺素的棉球或纱布填塞出血处，用于鼻粘膜和齿龈出血。
                        5. 5. 与局麻药配伍
                        利用其收缩血管的作用，延缓局麻药的吸收，可延长局麻药的作用时间、减少吸收所产生的副作用。
                        【不良反应】
                        心悸、烦躁、头痛、血压升高。心律失常，甚至心室纤颤（剂量过大，皮下、肌内注射误入血管等）。
                        【禁忌症】
                        高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。

麻黄碱（ephedrine）
                        【药理作用】特点：
                        ①性质稳定、口服有效；②肾上腺素样作用较弱、作用时间较长；③中枢兴奋作用明显；④易产生快速耐受性。
                        1、心血管 心收缩力加强、心输出量增加，血压升高缓慢而持久。心、脑、骨骼肌血流增加，其他内脏血流减少。
                        2、支气管平滑肌 舒张支气管平滑肌，作用较肾上腺素弱，但作用持续时间更久。
                        3、中枢神经系统 兴奋中枢，可能引起用药者不安、失眠等。
                        【临床应用】
                        1、支气管哮喘 ①预防发作；②轻症的治疗。
                        2、鼻粘膜充血之鼻塞 0.5%~1%的滴鼻剂。
                        3、防治某些低血压状态 如麻醉（硬脊膜外、蛛网膜下腔）引起的低血压。
                        4、缓解荨麻疹和血管神经性水肿。
                        【快速耐受机制】
                        1、递质逐渐耗损 ，因其促释放。
                        2、药物与受体的亲和力降低。
                        3、受体脱敏。
                        【不良反应】
                        有时出现不安、失眠。如必须晚间服用且失眠倾向明显，可加服镇静催眠药。

                        多巴胺
                        是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用系工合成品。
                        【药理作用】可激动β1、D1、α受体
                        1. 心脏 大剂量使心收缩性↑、心输出量↑。直接兴奋心脏β1受体和间接促
                        进NA释放。心率略增加或不变，较少引起心律失常。
                        1、 2. 血管和血压：大剂量作用于血管床的α1受体，血管阻微升；治疗量时心输出量增加、
                        总外周阻力变大，故收缩压增加、 舒张压不变或微降，脉压增加。
                        2、 3.
                        肾脏和肠系膜血管：小剂量多巴胺作用于(D1)多巴胺受体，使肾和肠系膜动脉阻力降低，治疗量的多巴胺舒张肾血管、增加肾血流、增加
                        肾小球滤过率，产生排钠利尿作用。
                        【临床应用】
                        1. 休克 对伴有心收缩力减弱、尿量减少、 血容量已补足的休克患者疗效较好。
                        2. 急性肾功能衰竭 与利尿剂合用。
                        3. 急性心功能不全。
                        【不良反应】
                        1、一般较轻，偶见恶心、呕吐。
                        2、剂量过大、或滴注速度过快，可能出现呼吸困难、心动过速、心律失常、肾功能下降等。

                        第四节：β受体激动药
                        一、β1、β2受体激动药
                        异丙肾上腺素
                        异丙肾上腺素(isoprenaline,
                        isoproterenol)在去甲肾上腺素氨基上的氢为异丙基取代。是人工合成品。
                        【体内过程】
                        口服在肠粘膜产生磺基化结合反应而失效；舌下给药可从粘膜下舌下静脉丛迅速吸收发挥作用。气雾吸入给药，吸收较快。主要经肝脏和其他组织中COMT代谢失活，MAO对其作用弱。本药作用时间虽较肾上腺素长。

                        【药理作用】 为非选择性β受体激动药，对β1、β2受体均有强大的兴奋作用。
                        1．心血管
                        心脏 因激动心脏β1受体，增加心肌收缩力，加快心率，加速传导。心排出量增加。
                        血管血压
                        激动β2受体使血管舒张。由于骨骼肌血管舒张以及对胃、肠系膜血管作用，使外周阻力下降，舒张压下降，本药对冠状血管也有舒张作用。使心排量增加，收缩压不变或升高，舒张压降低，脉压加大。平均动脉压下降。
                        2．平滑肌
                        本药对于各种平滑肌都有舒张作用，尤其对支气管平滑肌的舒张作用显著。也有抑制肥大细胞释放炎性介质的作用。
                        3．其它
                        异丙肾上腺素升血糖作用较肾上腺素弱，因对胰岛细胞β受体有明显激动作用而促进胰岛素分泌
                        【临床应用】
                        1. 1. 房室传导阻滞 治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。可采用舌下或静脉点滴给药。
                        2. 2. 心脏骤停
                        适用于心室自身节律缓慢、高度房室传导阻滞、窦房结功能衰竭、安装人工起搏器时并发的心脏骤停。心内注射，常与NA
                        或间羟胺合用。
                        3. 3. 支气管哮喘
舌下或喷雾给药，可用于控制支气管哮喘的急性发作。现已少用，被选择性的β2受体激动药所取代。
                        4. 休克 对中心静脉压高，外周阻力较高，心排出量较低者有一定疗效。
                        【不良反应】
                        常见心悸、头晕。控制心率尤其重要。支气管哮喘者已处缺氧状态，如用此气雾剂
                        其量难以把握。用量过大，心肌耗氧量增加，易致心律失常，甚至心室纤颤。
                        【禁忌症】
                        禁用于冠心病、心肌炎、甲亢等。

                        二、β1受体激动药
                        多巴酚丁胺（dobutamine）
                        【药理作用】激动
                        β1受体作用强。与异丙肾上腺素比，多巴酚丁胺的正性肌力作用比正性频率作用更为显著，对外周阻力无明显影响。
                        【临床应用】
                        静滴短期应用治疗某些心衰，如，心肌梗死，心脏手术后

第一节 α肾上腺素受体阻断药

                        （一）非选择性α肾上腺素受体阻断药

                        酚妥拉明

                        酚妥拉明（立其丁phentolamine，regitine）为咪唑啉衍生物（图11-1）。对α1、α2受体阻断作用相似。由于与受体结合力弱，容易解离，故作用维持时间短，属短效类竞争性α受体阻断药。

                        【药理作用】

                        1．心血管系统
                        酚妥拉明阻断α1受体，使小动脉、阻力血管和静脉扩张，外周阻力降低，血压下降。降低程度与给药时的交感张力有关，卧位时的降压程度较直立位为小。使心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加。本药对心脏的兴奋作用，部分由血压下降、通过压力感受器反射性引起；部分因为阻断交感神经末梢突触前膜α2受体，促进去甲肾上腺素释放，激动心脏β1受体所致。

                        酚妥拉明可使肾上腺素升压作用翻转为降压作用，称为“肾上腺素作用翻转”（adrenaline
                        reversal），因为这时α受体收缩血管作用被取消，表现了激动β2 受体的血管扩张。

                        2．其它作用 兴奋胃肠道平滑肌，增加胃酸分泌。阻断5-HT受体，引起肥大细胞释放组胺。

                        【临床应用】

                        1．肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断及后期给药控制嗜铬细胞瘤并发的高血压。

                        2．静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可局部浸润注射酚妥拉明，防止组织坏死。

                        3．抗高血压药可乐定突然停药引起高血压危象和心悸、出汗等交感神经功能亢进的症状，可用酚妥拉明进行阻断。

                        4．治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性疾病，血栓闭塞性脉管炎等。

                        【不良反应】
                        主要为α受体阻断后引起的直立性低血压和心动过速。心律失常、心绞痛、心肌梗死等也有发生。其它不良反应有恶心、腹痛、乏力、头晕、鼻塞等。加剧消化性溃疡。冠心病、胃十二指肠溃疡患者慎用。

                        妥拉唑林（tolazoline）与酚妥拉明相似，属咪唑啉类、短效α受体阻断药。对α1、α2受体均有阻断作用，但较弱。拟胆碱作用较强，能兴奋胃肠道平滑肌，可促进胃酸、肠液、唾液腺、泪腺、汗腺等分泌。妥拉唑林口服吸收较好，肌内注射吸收更为迅速。因能有效降低肺动脉压，临床用以治疗新生儿持续肺高压，此外还用于血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛、闭塞性血栓静脉炎等的治疗。不良反应与酚妥拉明相似，但发生率较高。

                        酚苄明（phenoxybenzamine）

                        【药理作用及作用机制】
                        为长效类非竞争性α受体阻断药，对α1、α2受体均有阻断作用，能降低外周血管阻力，血压下降。反射性引起心率加快，心排出量增加。酚苄明阻断突触前膜α2受体，促进去甲肾上腺素释放，并能抑制神经元和非神经元组织对儿茶酚胺的摄取，使心率加快更为明显。

                        【临床应用】
                        主要用于肾上腺嗜铬细胞瘤术前准备或不能施行手术的病人，以控制过量儿茶酚胺释放引起的严重高血压。酚苄明也用以良性前列腺肥大尿阻塞，病人若不宜进行手术，本品通过阻断前列腺、膀胱等部位α1受体，可减轻尿道阻塞症状和减少夜尿次数。

                        （二）选择性α1受体阻断药

                        选择性α1受体阻断药具有哌嗪喹唑啉结构。对α1受体亲和力大于对α2受体的1000倍以上。主要治疗高血压。现用于临床的药物有哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin）等。

                        哌唑嗪(prazosin)

                        【药理作用】
                        通过阻断小动脉、静脉α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不阻断α2受体，故不促进去甲肾上腺素释放。此外哌唑嗪降低心脏前负荷，心排血量不增加。与其它扩血管不同，本药对心率影响较小。尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺囊和前列腺尿道平滑肌收缩，改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影响较小。有报道在前列腺部位主要是α1A受体。

                        以原形经肾排出。t1/2约2~3小时。药物作用时间持续4~6小时。

                        【临床应用】
                        用于治疗高血压。对良性前列腺肥大患者，可降低排尿阻力，缓解尿道阻塞症状。因能降低心脏前、后负荷，可用于抗慢性心功能不全。

                        特拉唑嗪(terazosin)化学结构与哌唑嗪相似，作用较哌唑嗪稍弱，主要区别在其药动学特点。特拉唑嗪水溶性高，生物利用度>90%，Tpeak为1小时，消除t1/2约12小时，作用时间可持续18小时以上。因作用时间长，故有些病人可以每日用药一次。临床应用与不良反应哌唑嗪。

                        多沙唑嗪(Doxazosin)化学结构与哌唑嗪相似，对α1受体也具有高度亲和力。口服后，约2~3小时血药浓度达峰值。生物利用度约65%。主要经肝脏代谢。t1/2约10~20小时，作用持续时间36小时。有肝肠循环。其血流动力学性质、临床应用与不良反应同哌唑嗪。

                        三、选择性α2受体阻断药

                        育亨宾yohimbine 对α2受体有选择性、竞争性阻断作用。

                        第二节 β肾上腺素受体阻断药

                        β受体阻断药拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药对β受体的作用，而产生β受体阻断效应。

                        【分类】 根据对受体的选择性，药物可分为：

                        1.β1、β2受体阻断药 如普萘洛尔。

                        2.选择性β1受体阻断药 如阿替洛尔。

                        3.兼有α受体阻断作用的β受体阻断药 如拉贝洛尔。

                        【药理作用】

                        1.β受体阻断作用 本类药物主要通过竞争性拮抗作用，阻断β受体对心血管、支气管平滑肌的效应

                        (1)心血管系统
                        减弱或取消儿茶酚胺对β受体激动作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱阻断α1受体，，当机体交感神经活动增加时（如运动、应激状况），上述效应更为明显。

                        短期用药，心排血量降低，外周阻力增加，外周血管阻力反射性增高，这是因为阻断血管β2受体以及代偿性交感神经反射，使血管α受体活性增加的结果。

                        β受体阻断药减慢窦房结节律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结有效不应期。。

                        β受体阻断药对高血压病人有降压作用，其机制未充分阐明。通过阻断肾小球旁器细胞β1受体，抑制肾素释放，可能是其降血压的部分原因。

                        (2)肺系统
                        对正常人肺功能影响较小；对支气管哮喘或慢性阻塞性肺部疾患病人，β受体阻断药使支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，严重时可危及生命。

                        (3)代谢
                        肝糖原分解与激动α1和β2受体有关。当β受体阻断药与α受体阻断药合用时，可拮抗肾上腺素的升高血糖作用。β受体阻断药减少游离脂肪酸从脂肪组织释放。非选择性β受体阻断药可轻度升高血甘油三酯水平，降低高密度脂蛋白浓度，而低密度脂蛋白水平基本不变。选择性β1受体阻断药和有内在活性β受体阻断药对脂类代谢影响较小。

                        2.内在拟交感活性 有些β受体阻断药具有部分激动药（partial
                        agonists）的受体动力学特征。它们除有阻断β受体作用外，尚对β受体有部分激动作用，称为内在拟交感活性(intrinsic
                        sympathomimetic activity, ISA)。

                        3.膜稳定作用
                        较多的β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，产生膜稳定作用（membrane-stabilizing
                        activity），即具有奎尼丁样作用（quinidine-like effects）。

                        4.其他 某些β受体阻断药可减少儿茶酚胺引起的震颤；抗血小板聚集作用和减少房水形成而降低眼内压。

                        【临床应用】

                        1.心律失常
                        主要用于室上性心律失常。普萘洛尔还可用于运动或情绪激动所引发的室性心律失常以及减少肥厚型心肌病所致的心律失常。

                        2.高血压病 是治疗高血压的常用药物。能有效控制高血压。可单独应用或与其它药物合用

                        3.心绞痛和心肌梗死
                        使心绞痛发作减少，运动耐量增加。急性心肌梗死早期静脉注射β受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔可降低死亡率10%。

                        4.慢性心功能不全
                        传统的概念认为β受体阻断药可抑制心肌收缩力，因此禁用于慢性心力衰竭。目前研究表明本类药物可以改善慢性心力衰竭症状，提高射血分数，减轻左室肥厚等。其机制与抗交感神经、降低心率等有关。

                        5 其它
                        甲状腺功能亢进的辅助用药，可以缓解激动不安、心动过速等症状，普萘洛尔也可抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲腺原氨酸（T3）。预防偏头痛、预防社交恐慌征引起的心动过速、肌肉震颤。减轻原发性震颤。噻吗洛尔局部用药治疗青光眼，降低眼内压。

                        【不良反应】 主要由阻断β受体所致。

                        1.心血管系统
                        对心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞病人，使病情加剧，出现重度心功能不全、肺水肿，房室完全传导阻滞。由于外周血管收缩，可引起四肢发冷，皮肤苍白或发绀，引起间歇性跛行、雷诺症等。

                        2.诱发或加剧支气管哮喘

                        3.反跳现象
                        长期应用β受体阻断药突然停药，常使原来的病情加重，如血压上升，严重心律失常、心绞痛发作加剧，增加猝死危险性。

                        4.中枢神经系统 出现疲劳，睡眠障碍（失眠、恶梦等）、精神抑郁。

                        5.其它 恶心，轻度腹泻，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。

一、β1、β2受体阻断药

                        普萘洛尔(propranolol)

                        对β1、β2受体均有阻断作用，无内在拟交感活性，不阻断α受体。

                        脂溶性高，口服吸收完全。有明显首关消除，仅约25%可到达体循环，但个体差异性大，血药浓度差异可达20倍。临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。

                        纳多洛尔(nadodol)

                        对β1、β2受体亲和力大致相同，缺乏膜稳定作用和内在拟交感活性。

                        噻吗洛尔(timolol)

                        非选择性、强效β受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定性。药理作用与普萘洛尔相似。

                        口服和滴眼都可以减少房水生成，降低眼内压，治疗青光眼时。

                        二、选择性β1受体阻断药

                        美托洛尔(metoprolol)

                        选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。

                        胃肠道吸收完全。有首关消除。生物利用度较低，约40%。血药浓度个体差异可达17倍。主要经肝脏代谢。约10%以原形经肾排除。血浆t1/2约3~4小时。

                        临床上用于治疗高血压，稳定型心绞痛。也用于急性心肌梗死早期治疗。但心率低于45/次、P-R间期≥0.24秒，收缩期血压低于100mmHg的心肌梗死患者禁用。

                        阿替洛尔(atenolol)

                        选择性阻断β1受体，无内在拟交感活性。临床用于治疗高血压。

                        三、兼有α受体阻断作用的β受体阻断药

                        拉贝洛尔(labetalol)

                        拉贝洛尔可选择性阻断α1受体，同时阻断β1、β2受体，还有β2受体部分激动作用和抑制去甲肾上腺素重摄取过程。其阻断β受体作用是阻断α受体的5~10倍。

                        α1受体阻断引起动脉血管扩张，血压下降，直立性时降压作用更为显著；β1受体阻断也与降压有关，同时也阻断反射性交感神经引起的心脏兴奋。高血压患者口服给药，高血压危象可采用静脉注射。

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