关于工作和药化的一些想法~转载

小时候就开始喜欢翻看那些有图片的中药材和食疗书籍，没事也会想想吃点啥可以调理身体，说得难听就是个贪吃鬼，好听点就是我的确是个坚定的食疗主义者，这点多谢我爸的从小灌输。当然那只是翻看杂书的一个范围，也从未想过要去搞药，那时候的理想还是很飘渺的天文学家，数学家，社会活动家等等。而我最早接触药物化学的时候，应该还在高中后期吧，那时候常被家里定的《参考消息》上常有的天然产物活性报道所吸引，才有了药物化学的朦胧概念，最熟知的青蒿素也是从哪里知道的，当然那份报纸显然也是精心挑选的支持中医药的文章，但不管怎样那的确是神奇的东西。
然后坚定的以第一自愿考进了药大，这点到现在也没后悔。大学我一直是按自己的步调在活着，当然我很遗憾没在大学获得到我在高中期望的激情的讨论式学习，大家都在自习中沉默了，在考试中兴奋了。也没有能认识一个能和我一起努力为理想奋斗的朋友。没事逛逛图书馆，虽然书真的不多，但是对于图书馆的熟悉程度我肯定是超过我的同学的，很早开始自己学习文献检索，查文献，大一暑假开始学习专业英文，还翻译了朋友给的价键理论，但说白了，这些都是工具，从事研究的基本工具。大二开始进实验室做实验，老师对我管得很松，我蛮自由的，从这点想起来，在学校到工作现在，无论是老师还是领导，对我都是给予了很大的自由发挥的，我觉得自己运气真的很好。不管是当年在研究院的没日没夜的工作还是现在每天固定8小时的工作，我应该都是在享受着工作的乐趣的。
貌似说了半天，成了编年史了，最后总结几句对于工作的感悟吧。
1.       趁年轻，多走走多看看，年轻不怕闯！
2.       最好对你的工作要有些兴趣，要不然你总会感觉到拿的钱对不起你的工作量的！但是别把兴趣最后转为工作，喜欢写文章和当记者编辑作家，喜欢唱歌和当歌手，喜欢旅游就去流浪，这些事情你真的进去后，你会发现你很辛苦的，感觉也不一样了，甚至会厌烦，
3.       钱这个东西，在一般情况上来说，你付出越多才会获得越多，这个付出也是泛指的，其间的平衡点因人而异，自己得掂量清楚。
4.       不要以为别人都不如你，别人能在那个位置自有道理。
5.       千万不要急躁，否则一事无成！

再来说说药化吧
虽说自己一直很懒散，但是竟然一直在这行当做了好几年了，没有换个方向，适当懒散点或许才让我自己的一直在研发的一线呆着，而且一直做药化研究而不是纯合成，倒是我所高兴的，很享受作出东西来，看着活性一直往上涨，选择性一直提高。但是绝不是说合成不重要，其实很重要的，学过全合成的经过适当药化训练，再来做药物开发其实会很厉害！有这样的情况，在我看来是因为药化的理论体系还没能完整建立，所以要基本掌握的话倒不是很难，经验上去了有了良好的药感，能对drug—like 敏感，有着强悍的合成能力，也就可以做研发了。

到底哪里适合做研发？
其实回答这个问题是要分开说的，在高校和研究院所，基础性的药化研究，一些潜在靶点的探索，稍微有些活性的分子的发现，药物设计的规律规则的归纳总结发展，等等一切企业不能做或者做了没钱赚的活，都该是他们来完成，而企业就是要利用他们的成果和自身的研发实力和高效的运作来开发新药。我说的这个是国外的一般情形，国内蛮难做到，国内药化环境自有自己的原因和现实，高校和科研院所就我知道的大多在干三件事情：根据文献在做me too，me better 很多倒是没有看见，一般结构变化不大，活性基本保持在那个数量级，但所以很难有大突破，或者就是所谓更深入的SAR研究，当然不能说这就是全是老师们和学生们的错，大环境如此。我见过的老师和研究者，很多都是很有才华的，真要去做肯定是可以的，但是越前沿风险越大，万一不成，学生毕业都成问题了！更何况申请基金什么的。而且最那样的事情不是一两个学生就可以搞得定的，绝多是浩大工程，我所见过最厉害的人，不过毕业时做了几个全新的结构系列，导师不理解，同学不理解，很多连活性都没有，期间的压力不是可以想象的，但最终做出来了有了很大的突破，答辩时把有机所和药物所的老师都听呆了，那样气魄目前我只见过一次！那个ppt我看了好几遍！第二就是帮企业做工艺开发，大多都成了帮老板赚钱了，贴补实验室也就算了，但那是很微乎其微的事情。第三就是中药活性成分开发，其实我对这个领域最有兴趣，但是也是最不了解的，所以也就不说什么了。这应该是我们的最大优势吧，但是我不知道我们那里出了问题，没把优势转换为成果。

企业研发，国外的就不提了，国内是，我记得07年国家发布了最新的企业研发发展规划，明确提出要把支持企业研发，当然效果目前没能看到多少，我所知道的大的企业比如恒瑞，是有了比较大的研发中心了，有些事情做得也蛮不错的，有了不错的开端，我真希望我们的药企能越做越好，当然很多事情不是一两个人能左右的，需要大家的力量。更多的企业还是只是在做合成的事情。
整个药物开发是系统的，其实需要产学研的紧密合作才成的，这个还需要时间整合。
国内能多一些像国外那样的医药研发小公司就好了，他们运作很快，到了一定阶段，后续的就卖给大公司去继续开发！自己又去开发新的Lead。

举些例子吧，我在研究所做的时候，在头的指导下单独做了一个省自然基金，抗癌的靶点是蛮新的，有两三个在临床1，2期了，所以就决定me too 一把，还算是比较高级的me too，不是简单的换同系基团，只作了两三个系列，改动也不过两三个位置的小改动，最后在我离开前也就做到了IC50 4nmol而已，能不能交差我不知道，应该是没问题的吧。其实在做的期间，最有希望的一个临床二期因为神经毒性，项目死了！我们这边由于跟其差别不是很大，其实就有了很大的风险，结局真的不会好。所以说跟上市药物me too 风险小些，临床药物的me too大家慎之又慎呀！而且说实在话拿自然基金做这事，我觉得是不太妥当的！不过我是混饭吃的，有喜欢的事情干，我就没说什么了。

现在在企业做的是一个老靶点的cns药物，但是对应的病症倒是全新的，说老实话，药理动物模型都还没完全建立和阐明作用机理，纯粹是在冒险，在我去之前大家已经把活性从mmol做到了nmol，到现在大家一起已经做到了pmol了，选择性一般的都是几百，上万的都有，但是你要知道这后面是合成了成千上万的化合物才做出来的，而且是在一年左右的时间里，企业的效率在于此。但是我们也不过是走了一小步，现在开发不光是要SAR 还要做SPR，化合物的性质要达到活性与理化性质，副作用的完美平衡，从这点来说，药化是一门平衡的艺术!
现在每周都会收到无数的生物数据，活性的，选择性的，血脑屏障的，hERG的，老鼠的，等等等等的（做中枢药物的痛苦在于其指标比其他项目要多更多的指标），然后就是开会研讨如何做改造，提出大家的下一步设计，周而复始看着我们的分子趋于完美，然后等待在下一个测试之中崩溃，直到送几个到PCC阶段，才算告一段落。这样的事情肯定不能拿来做毕业论文的，会死人的！

药化也有很多偶然性，这也是我觉得药化还不是成熟科学的理由，因为其预测成功率远远低于其他学科，当然这和我们对于人体的认识还不足够深入是有关系的。而不够深入，就不能掌握足够细节，不能掌握足够细节，对于化学药的开发来说就是一件十分痛苦和深受限制的事情，因为西方理论是重视细节和逻辑的。所以有时中药的好处就在于此，不必了解很多细节，我们是通过表象来表征内部从而解决问题！这个就像我们中学学习的时候做物理的黑匣子问题一样，黑匣子就是我们的人体，当然要复杂多了去了。西医药的方法就是把盒子打开，把里面的细节分解，显微镜分析，然后再来通过某一条线路的通电断电加个部件来研究其可能的宏观性质，但是有时候不会出现你的想象结果，系统过于庞大，能有这个结果的线路有很多条，这条线路能引起的结果也是很多样，这就是目前的西医药。中医药就不是这样的，我们不拆开盒子，因为其实要打开是一件很难的事情，我们就通过它露出来的线来研究，外部施加不同的因素（风，热，湿这些我们的特殊词汇），来研究其内部的情况，就像大家做题一样，最后大家还是知道了内部结构，画出了里面的线路和部件，当然人体通过这样的方法一时半会也是搞不清所有细节的，但是大致情况我们能搞清了，用我们的语言体系能描述清楚了，我们大概都对上火有一定概念吧！病症对一般人来说就是一个宏观的概念，就治病来说搞定宏观的表象也就好了，退烧这事西医不就是知道降热，而中医还知道分情况来处理甚至让人发热出汗了这点来说倒是中医更注重细节了，不过语言表达体系不一样而已。这也是为什么中医可以发展千年造福于我们。中西药的终极发展也就是宏观表象和微观细节的完美统一吧。不过我觉得人类消亡也达不到的，只是朝这个目标前景而已。中西医药是不同的哲学体系，根本没必要要死要活，和谐共存就好了。而中医药的发展在我这个外行看来，根本就不该是朝西方靠，让鬼子承认，想获得承认本身就是不自信的表现，我们该做的事让我们的表达体系更加精准，中国式的精准！
嗯嗯，一下子说偏题了，不过我觉得药化的发展跟医学体系环境是有关系的，现在的药物发现模式在我看来都是不是中国情况下的最理想，究竟是什么我一点也不知道!但是西药的模式现在是最安全的！死板简单程序最牢靠，什么都是这样!
现在年轻，很多事情想干还能干，还喜欢冒险，项目不喜欢都可以辞职不做，设计也能够天马行空，老了真的什么都不行了。
趁年轻，干！

最后说一句，人还是重在保养，吃东西正确，搞搞食疗，良好的生活习惯才是最好的药物！真要吃药了，不是什么好事!当然人人都这样了，我们就没饭吃了！
我们是一个体系，自然是一个体系，体系对于体系的作用才是最有效的，自然的。
祝大家都生活健康愉快！
胡乱吹吹，一点想法，请大家随便说，斧正！

顶一下。。。。。崇拜ing

谢谢分享经验~

770878195 发表于 2011-9-11 17:35
谢谢分享经验~

楼主，牛人也

你吹得不错不错。。。

传说中的大师！？

很好！谢谢分享！顶一个！

谢谢分享经验~

药化就业怎样，待遇呢